Zusammenfassung
Hintergrund
Humane Papillomaviren (HPV) sind die am häufigsten sexuell übertragenen Krankheitserreger. Sie werden mit der steigenden Inzidenz verschiedener anogenitaler Tumoren in Zusammenhang gebracht. Die Präsenz von HPV in der Prostata und der Stellenwert des Virus in der Karzinogenese des Prostatakarzinoms (PCA) sind Gegenstand kontroverser Diskussionen. Den Hintergrund der Untersuchung bildet die Frage, ob eine Assoziation zwischen dem Nachweis von intraprostatischen HPV und dem PCA besteht.
Material und Methode
Die Daten von 213 konsekutiven Patienten wurden ausgewertet (mittleres Alter: 65,7±8,4 Jahre), bei denen im Rahmen der transrektalen ultraschallgestützten Multibiopsie der Prostata ein zusätzlicher Stanzzylinder mittels PCR auf Bakterien-, Pilze- und Viren-DNA (unter Einschluss von HPV) mit anschließender Sequenzierung untersucht wurde. Die so erhobenen Daten wurden neben dem histologischen Ergebnis mit diversen klinischen Parametern korreliert. Mit dem binären logistischen Regressionsmodell wurde der Einfluss der vorliegenden Erreger auf die Existenz des PCA geprüft.
Ergebnisse
Der Nachweis von allgemeiner Bakterien-DNA (16S rDNA) gelang nicht. 145 der 213 Patienten (68,1%) wiesen HPV-DNA in der PCR auf. In 64% (n=137) wurde High-risk-HPV-DNA beschrieben, bei jeweils 18% waren es die HPV-Genotypen 16 und 18. In unserer Untersuchung bestand kein signifikant positives Verhältnis zwischen dem HPV-Nachweis und einem histologisch verifizierten PCA, das bei 23,5% der Patienten (n=50) gefunden wurde (Odds-Ratio=1,45; 95%-Konfidenzintervall=0,71–2,91). Der BK-Virus war in keinem der Stanzzylinder durch die PCR nachweisbar.
Schlussfolgerungen
Trotz fehlender positiver Korrelation zwischen HPV-DNA und PCA in der vorliegenden Untersuchung weisen Daten aus der Literatur auf einen Einfluss der Papillomaviren auf die Karzinogenese des PCA hin. Zukünftige Studien müssen klären, inwieweit die HPV-DNA in das Erbgut der Prostatazellen eingebaut wird und dann über einzelne Gene in der Lage ist, eine maligne Transformation zu bewirken.
Abstract
Background
Human papillomaviruses (HPV) are the most frequent pathogens of sexually transmitted diseases. They have been associated with an increased incidence of several anogenital tumors. Whether oncogenic HPV are involved in the pathogenesis of prostate cancer has been a subject of great controversy. This study’s purpose was to investigate the association between HPV infection and prostate cancer (PCA).
Material and methods
The study included 213 consecutive patients with an average age of 65.7 (±8.4) years. Within the framework of transrectal, ultrasonic-guided multibiopsy of the prostate, one additional core was examined by means of polymerase chain reaction (PCR) in relation to bacterial, fungal, and viral (including HPV) DNA, with subsequent DNA sequencing. The collected data were correlated with the histological results and with diverse clinical variables. The influence of several predictors for the existence of PCA was verified with a logistic regression model.
Results
No general bacterial DNA (16S rDNA) was detected. Of the 213 patients, 145 (68.1%) showed HPV DNA. In 64% (n=137), high-risk HPV DNA were depicted; these were 18% of the total in each case of HPV genotypes 16 and 18. From our examinations, no significant positive correlation existed between the HPV evidence and the histologically verified PCA that was found in 23.5% of the patients (n=50; odds ratio 1.45; 95% confidence interval 0.71–2.91). The BK virus was not found in any of the cores confirmed through PCR.
Conclusion
Although no positive correlation between HPV infection and PCA existed in our study, data from the literature suggest an influence of the papillomavirus on PCA oncogenesis. Future studies should highlight to what extent HPV DNA is inserted in the genome of prostate cells and is able to cause subsequent malignant transformation of particular genes.
Das Prostatakarzinom (PCA) ist in Europa und den USA das häufigste Malignom des Mannes [1]. Die Ursachen, die letztendlich zur Entwicklung eines PCA führen, sind nicht vollständig geklärt. Höheres Lebensalter, Zugehörigkeit zur afroamerikanischen Rasse und positive Familienanamnese gelten als gesicherte Risikofaktoren. Zu bestimmten Ernährungsgewohnheiten, körperlicher Inaktivität und der beruflichen Exposition gegenüber verschiedenen Noxen liegen Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen vor [1, 2, 3].
Bereits 1950 untersuchten Ravich u. Ravich [4] den Einfluss sexuell übertragbarer Infektionen auf die Karzinogenese des PCA. Nachfolgende Fall-Kontroll-Studien generierten teilweise gegensätzliche Ergebnisse [5]. Aktuelle Studien fokussieren sich insbesondere auf Chlamydia trachomatis, Herpes-simplex-Viren und humane Papillomaviren (HPV) [6]. HPV sind aufgrund ihrer onkogenen Potenz, die durch eine gesicherte Assoziation sowohl zum Zervixkarzinom und oropharyngealen Karzinom als auch zum Penis-, Vulva- und Analkarzinom gestützt wird, hierbei von besonderem Interesse [7]. HPV sind doppelsträngige DNA-Viren und stellen die weltweit häufigsten Erreger sexuell übertragbarer Erkrankungen dar [8]. In vivo wurde die Replikation von HPV in der Prostata nachgewiesen [9]. Zudem konnten In-vitro-Studien belegen, dass HPV in der Lage sind, Prostataepithelzellen abzutöten [10].
Eine aktuelle Metaanalyse kommt zu dem Ergebnis, dass HPV-Infektionen mit hoher Wahrscheinlichkeit einen Risikofaktor in der Entwicklung des PCA darstellen (Tab. 1) [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32]. Hier wurden jedoch auch methodisch nicht einwandfreie Untersuchungen mit dem Ziel eines serologischen HPV-Nachweises eingeschlossen. In den meisten Fällen dieser serologischen Analysen fanden sich keine signifikante Korrelation zwischen HPV und PCA [14, 28, 29, 32]. Serologische Untersuchungen sind jedoch ohne Bedeutung für die HPV-Diagnostik. Selbst bei Patienten mit generell HPV-assoziierten Zervixkarzinomen finden sich Antikörper nur in 50% der Fälle [33]. Den diagnostischen Standard bildet die DNA-Hybridisierung nach vorausgehender HPV-Genamplifizierung mittels „Real-time-Polymerase-chain-reaction“ (PCR) [34].
Das Ziel dieser prospektiven Studie an 213 konsekutiven Patienten, die sich in der Urologischen Klinik Cottbus einer Multibiopsie der Prostata unterzogen, bildete die Bewertung des diagnostischen Erkenntnisgewinns durch die Gewinnung eines zusätzlichen Stanzzylinders, der mittels Real-time-PCR (zum Nachweis von mykotischer, bakterieller und viraler DNA in der Prostata) untersucht wurde. Die Ergebnisse, differenziert nach den verschiedenen HPV-Genotypen, wurden mit den klinischen und histologischen Diagnosen korreliert und vor dem Hintergrund der verfügbaren internationalen Datenlage diskutiert.
Material und Methode
Studienpopulation und klinische Untersuchungen
In diese prospektive Untersuchung wurden 213 konsekutive Patienten eingeschlossen, bei denen in der Urologischen Klinik des CTK Cottbus im Zeitraum 12/2003–6/2004 eine transrektale ultraschallgestützte Multibiopsie (TRUS-MB) der Prostata durchgeführt wurde. Indikationen zur TRUS-MB waren ein PSA-Wert ≥4 ng/ml unabhängig des Befunds der digitalen rektalen Untersuchung (DRU) oder eine tumorsuspekte DRU bei einem PSA-Wert <4 ng/ml. Jeder Patient erhielt 4–6 h vor der Gewebeentnahme die orale Medikation von 500 mg Levofloxacin. Bei allen 213 Patienten wurden neben mindestens 8 Prostatastanzzylindern, die einer histologischen Untersuchung zugeführt wurden, ein weiterer Stanzzylinder unter rigorosen Antikontaminationsbedingungen entnommen und in steriler physiologischer Kochsalzlösung unverzüglich ins PCR-Labor transportiert (Weiterbearbeitung s. unten).
Antikontaminationsnachweis
Zur Limitierung einer Kontamination mit Darmflora wurde die Bioptygun-Methode verwendet, in der sich die Biopsienadel erst in der Prostata öffnet und nach Gewebeaufnahme sofort wieder verschließt. Es wurde stets der erste der entnommenen Stanzzylinder separiert und der PCR-Diagnostik zugeführt. Von 45 zufällig ausgewählten Patienten wurden Spülflüssigkeiten archiviert (Kontrollmedium), in denen vorher die Biopsienadel rotierend bewegt wurde. Der erste Stanzzylinder und das Kontrollmedium wurden separat in sterile Container eingebracht und innerhalb von 15 min ins PCR-Labor transportiert.
Das Kontrollmedium wurde ebenfalls mittels PCR-Technik untersucht. In einigen Proben der Kontrollmedien wurde 16S rDNA nachgewiesen, die jedoch mittels DNA-Sequenzierung als typische Keime der Darmflora analysiert wurden (dominante Laktobazillen). In keinem Fall stimmten die Ergebnisse mit denen der DNA-Sequenzierung der Stanzzylinder überein. Analog fielen die Vergleichsdaten der HPV-Bestimmung aus, die zwischen Stanzzylinder und Kontrollmedium ebenfalls keine Übereinstimmung aufwiesen.
DNA-Präparation
Die DNA wurde aus dem ersten Stanzzylinder (1×10 mm) unter Nutzung des QIAamp-DNA-Mini-Kit (Qiagen, Hildesheim) nach Tissue-Protokoll des Herstellers extrahiert. Der vollständige Gewebeaufschluss erfolgte innerhalb von 24 h, wobei hier auf den schrittweisen Algorithmus der DNA-Präparation nicht näher eingegangen wird.
Zum Nachweis der humanen Papillomaviren wurde der Detektion-/Genotyping-Kit (GenID GmbH, Straßberg) verwendet, der HPV in die Gruppen HPV 16, HPV 18, HPV 45, alle 30er HPV, alle 50er HPV, High- (16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82) und Low- (6, 11, 40, 42, 43, 44) risk-HPV einteilt.
Statistische Methoden
Nach einer deskriptiven Datenanalyse wurden die in signifikanter Häufung mittels PCR nachgewiesenen Erreger (bei >5% der Patienten) dem histologischen Ergebnis und den klinischen Daten gegenübergestellt. Anschließend wurde durch den χ2-Test überprüft, ob der Nachweis dieser zahlenmäßig relevanten Erreger einen signifikanten Einfluss auf das histologische Ergebnis und die Ausprägung der klinischen Daten ausübte. Ein p-Wert <0,05 wurde als statistisch signifikant definiert. Mit dem binären logistischen Regressionsmodell konnte abschließend der Einfluss festgestellt werden, den verschiedene klinische Variablen (einschließlich der signifikanten Erreger-DNA) auf die Ausbildung eines PCA ausübten.
Ergebnisse
Deskriptive Analyse, Komplikationen und Histologie
Alle 213 Patienten wurden gemäß den Kriterien des Studienprotokolls ausgewertet. Das Durchschnittsalter der Patientengruppe betrug 65,7±8,4 (Median 66,0) Jahre. Es wurde ein mittlerer PSA-Wert von 15,52±115,9 ng/ml (Median: 5,0 ng/ml) festgestellt. Der histologische Befund wies bei 50 Patienten (23,5%) ein PCA aus, davon in 30% (n=15) ein undifferenziertes Karzinom (Gleason-Score ≥7). Bei 48 der 50 Patienten mit PCA-Nachweis erfolgte anschließend eine kurativ intendierte Therapie (radikale Prostatektomie in 44 Fällen).
Die Ergebnisse der deskriptiven Analyse zeigt Tab. 2. Die PCR-Untersuchungen von 16S rDNA, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis und Escherichia coli waren negativ. Bei 145 Patienten wurde in den Stanzzylindern HPV-DNA detektiert (68,1%). Da andere virale sowie mykotische Erreger nicht oder nur unzureichend nachgewiesen wurden, wird im Weiteren nur noch auf die Korrelation der klinischen Daten mit der HPV-DNA eingegangen.
HPV-Genotypen und ihr Zusammenhang mit den klinischen Daten und der Histologie
Eine Übersicht über den Zusammenhang von nachgewiesener HPV-DNA (n=145) und den verschiedenen klinischen Parametern wird in Tab. 3 gegeben. Es zeigte sich hierbei kein signifikant unterschiedlicher HPV-DNA-Nachweis zwischen den verschiedenen klinischen Datenbereichen.
Es bestand keine Assoziation zwischen der Detektion von HPV-DNA und dem histologischen Nachweis eines PCA (n=50). Männer mit intraprostatischen HPV hatten jedoch eine etwas höhere Wahrscheinlichkeit eines PCA im Vergleich mit jenen, die negativ für HPV-DNA in der Prostata waren (OR=1,45; 95%-KI=0,71–2,95). Der Nachweis der einzelnen sequenzierten HPV-Genotypen unterschied sich ebenfalls nicht signifikant zwischen PCA und benigner Histologie (Tab. 4). Allgemeine HPV-DNA wurde bei 74% (n=37/50) der Patienten mit einem PCA nachgewiesen im Vergleich zu 66,3% (n=108/163) bei Patienten mit benigner Prostatahistologie (p=0,304).
In der binären logistischen Regressionsanalyse blieb, verglichen mit den klinischen Parametern Alter und PSA, der Einfluss der HPV-DNA auf die Wahrscheinlichkeit eines nachweisbaren PCA insignifikant (Tab. 5). Allein der PSA-Wert besaß hierbei eine signifikante Wertigkeit (p=0,007), wobei aus einer PSA-Erhöhung um 1 ng/ml eine Zunahmewahrscheinlichkeit eines PCA von 9% folgte.
In einer weiterführenden Analyse wurde der Einfluss der HPV auf den Gleason-Summenscore (Biopsie) geprüft. Es waren hierbei für die Gleason-Summenscores <7 und 7–10 keine signifikanten Risikounterschiede hinsichtlich des Nachweises von allgemeiner HPV-DNA oder der einzelnen sequenzierten HPV-Genotypen evident (Tab. 6). Allein für HPV-16 war eine deutlich positive OR von 3,00 (95%-KI=0,72–12,55) nachweisbar. Somit ließ sich der Trend einer Assoziation dieses Genotyps mit einem weniger differenzierten PCA (Gleason-Summenscore=7–10) zeigen.
Diskussion
Die vorliegende Arbeit stellt einen Beitrag zum Verständnis der komplexen Problematik der potentiellen mikrobiologischen Kolonisation der Prostata dar. Die prospektive Studie an einer Gruppe von 213 Patienten bediente sich zur Detektion von Bakterien-, Viren- und Pilze-DNA in der Prostata der Real-time-PCR als Methode mit höchster Sensitivität. Bakterien- und Pilze-DNA waren überhaupt nicht nachweisbar. Hochreiter et al. [35] beschrieben in Auswertung ihrer Daten, dass die normale Prostata keine bakterielle DNA aufweist.
Auffällig ist der hohe Anteil von HPV-DNA (68%) in der gesamten Studiengruppe, sodass der Schwerpunkt unserer Untersuchung die Korrelation der HPV-DNA mit der Histologie und den klinischen Daten bildete. Eine positive Assoziation von HPV und PCA wurde in einer aktuellen Metaanalyse von Taylor et al. [11] bestätigt. Alle hierzu verfügbaren Arbeiten bildet die Tab. 1 ab [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32].
Die Rationale für die Überprüfung dieses Zusammenhangs ist die Tatsache, dass HPV einen entscheidenden Anteil an der Karzinogenese verschiedener Tumoren aufweisen [7, 36]. Das onkogene Potential von HPV resultiert aus den viralen Genen E6 und E7. Beide Gene interagieren mit verschiedenen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen mittels einer Vielzahl von wachstumsregulierenden Proteinen. Das E7-Protein inaktiviert das Retinoblastomprotein (pRB) und verhindert somit die Bildung des Transkriptionsfaktors E2F, der normalerweise durch das RB entsteht. Es induziert außerdem Duplikationsfehler von Centrosomen und dadurch eine genomische Destabilisierung, die den ersten Schritt einer neoplastischen Transformation darstellt. E6 wiederum inhibiert über Zwischenschritte das Tumorsuppressorgen p53, was zu einer Promotion des Zellwachstums führt. Des Weiteren führt E6 zu einer Degradierung von BAX, einem proapoptotischen Mitglied der BCL2-Familie, und aktiviert Telomerase [5, 31]. Diese molekularen Mechanismen führen wahrscheinlich in mehreren Schritten zur genomischen Instabilisierung und somit letztendlich zum Auftreten einer prostatischen intraepithelialen Neoplasie (PIN) im Zellverband [31]. Der genaue zelluläre Mechanismus einer onkogenen Transformation durch HPV ist weiterhin ungeklärt [5].
In 64% (n=137) wurde High-risk-HPV-DNA nachgewiesen, bei jeweils 18% waren es die HPV-Genotypen 16 und 18. Es bestand in unserer Untersuchung keine signifikant positive Korrelation zwischen dem HPV-Nachweis (Gruppen- als auch Einzelstratifizierung) und dem histologisch verifizierten PCA. Ein weiteres Virus, das aktuell mit dem PCA in Zusammenhang gebracht wird, stellt das BK-Virus (BKV) aus der Gruppe der Polyomaviren dar [9, 37, 38]. In unserer Untersuchung konnte das BKV bei keinem Patienten durch die real time PCR nachgewiesen werden.
Die vorliegende Studie weist 3 potentielle Limitierungen auf:
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Zum einen muss aufgrund der transrektalen Biopsie diskutiert werden, ob HPV-DNA detektiert wurde, die nur durch Kontamination aus dem Rektum nachweisbar war. Wir haben versucht, diese Mutmaßung durch separate Analyse der Biopsienadel bei 45 zufällig ausgewählten Patienten (s. oben) zu entkräften. Die HPV-DNA war stets nur im Prostatagewebe, jedoch nie an der Biopsienadel nachweisbar. Sollte eine Kontamination evident sein, hätten anderseits auch Keime detektiert werden müssen, die zur normalen Darmflora zählen. Das war jedoch nicht der Fall.
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Die 2. Einschränkung unserer Aussagen basiert auf dem Umstand, dass beim HPV-Vergleich zwischen benigner und maligner Histologie in der 2. Gruppe nicht zwingend Areale durch die PCR untersucht wurden, in denen sich auch wirklich PCA nachweisen ließ. Dieses methodische Problem ist auf das Studienprotokoll zurückzuführen, welches die Unterscheidung zwischen HPV-Prävalenz bei maligner und benigner Histologie initial nicht als Studienziel aufführte. Somit planen wir eine Folgeuntersuchung, die bei Patienten mit PCA die Mikrodissektion von neoplastischem Gewebe vorsieht, um somit den Vergleich aussagekräftiger zu machen (im Rahmen der radikalen Prostatektomie).
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Die 3. Limitierung der Validität unserer Daten ist mehr von formaler Art. Sowohl der Nachweis von HPV-DNA als auch die histologische Beschreibung benigner Stanzzylinder sind Momentaufnahmen, die sich im weiteren Verlauf ggf. verändern könnten. Dadurch wären Abweichungen unserer Ergebnisse möglich.
Eine weitere mögliche Einschränkung ist das Fehlen einer adäquaten Kontrollgruppe. In unserer Untersuchung wurde die HPV-Prävalenz bei Patienten mit einem PCA mit der bei BPH respektive chronischer Prostatitis verglichen (Tab. 2). Aus ethischen Gründen wurde eine Prostatabiopsie bei Patienten ohne Erkrankung der Prostata nicht durchgeführt.
Abschließend soll noch auf die unterschiedliche intraprostatische HPV-Prävalenz in den vorliegenden Studien hingewiesen werden. Neben den bereits diskutierten methodischen Unterschieden (PCR- vs. AK-Nachweis) muss zudem berücksichtigt werden, dass sich die meisten der in Tab. 1 aufgeführten Studien auf einzelne HPV-Genotypen (z. B. HPV 16 und 18) beschränkten und folglich geringere HPV-Prävalenzen gefunden wurden. In unserer Untersuchung wurden dagegen alle HPV-Genotypen isoliert mittels PCR bestimmt und zudem eine Gesamtprävalenz angegeben. Noch vollkommen unklar ist der Einfluss geografischer und umweltbezogener Faktoren auf die HPV-Prävalenz.
Fazit für die Praxis
Zusammenfassend überrascht in der vorliegenden Studie der häufige Nachweis von HPV-DNA in der Prostata. Wenngleich hier die Assoziation zwischen der Virus-DNA und dem PCA misslang, so deuten doch Daten aus der Literatur eine positive Korrelation an. Zukünftige Studien müssen den Stellenwert der humanen Papillomaviren in der Karzinogenese des PCA prüfen. Des Weiteren sollten Untersuchungen folgen, die sich mit der Frage beschäftigen, inwieweit die Prostata als Habitat der High-risk-HPV-Genotypen an der Entstehung des Zervixkarzinoms ihren Anteil hat.
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Danksagung
Diese Forschungsstudie wurde von der Bayer Vital GmbH und der Brandenburgischen Gesellschaft für Urologie unterstützt. Die Autoren danken beiden Institutionen für ihren Anteil an der Finanzierung der Untersuchungen. Trotz des möglichen Interessenkonflikts ist der Beitrag unabhängig und produktneutral.
Interessenkonflikt
Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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May, M., Kalisch, R., Hoschke, B. et al. Die Detektion von Papillomavirus-DNA in der Prostata. Urologe 47, 846–852 (2008). https://doi.org/10.1007/s00120-008-1694-5
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DOI: https://doi.org/10.1007/s00120-008-1694-5